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Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 12010 (2022) Citer cet article

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La surveillance de la température du produit pendant la lyophilisation est essentielle, en particulier pendant la phase de développement du procédé, car le produit final peut être compromis si sa température de procédé dépasse une valeur seuil. De plus, la surveillance in situ de la température du produit permet de créer un processus de lyophilisation en boucle fermée optimisé. Alors que les thermocouples conventionnels peuvent suivre la température du produit, ils sont invasifs, limités à une mesure en un seul point et peuvent modifier de manière significative le comportement de congélation et de séchage du produit dans le flacon surveillé. Ce travail a développé une nouvelle méthodologie qui combine une surveillance non invasive de la température et une modélisation complète. Il permet la reconstruction précise du profil de température complet du produit à l'intérieur du flacon pendant le processus de lyophilisation. La méthodologie proposée est validée expérimentalement en combinant les données collectées sans fil des capteurs avec les simulations multiphysiques avancées. La sonde de détection de température multipoint sans fil flexible est produite à l'aide de techniques de micro-fabrication et fixée à l'extérieur du flacon, permettant une extraction précise de la température du produit.

La lyophilisation, ou lyophilisation, est un processus couramment utilisé et bien établi qui est développé pour préserver la structure d'origine des produits biologiques et pharmaceutiques sensibles à la chaleur (par exemple, les anticorps, les peptides, les vaccins) pour un stockage et une expédition à long terme plus gérables. . La lyophilisation consiste à éliminer la glace d'un produit congelé à basse pression grâce à un processus de sublimation. Selon le rapport « Markets and Markets » (https://perma.cc/Z34R-6WX2), le marché mondial de la lyophilisation devrait atteindre 7,3 milliards de dollars d'ici 2025, contre 4,9 milliards de dollars en 2020, à un taux de croissance annuel composé. (TCAC) de 8,2 %. Comme indiqué dans1, environ 50 % des nouveaux médicaments injectables/infusibles approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ces dernières années ont été fabriqués sous forme de poudre stérile nécessitant une lyophilisation ou une technologie de séchage similaire.

En règle générale, le processus de lyophilisation est divisé en trois étapes ou étapes : la congélation, le séchage primaire et le séchage secondaire. Au stade de la congélation, la solution est complètement congelée. Dans l'étape de séchage primaire, la pression de la chambre est abaissée, tandis que la chaleur est fournie au matériau pour que l'eau se sublime. Au cours de cette étape, la majeure partie de l'eau contenue est sublimée. L'étape de séchage secondaire vise à éliminer l'eau liée. Dans cette phase, la température du plateau monte plus haut que dans la phase de séchage primaire pour rompre toute interaction physico-chimique entre les molécules d'eau et le matériau congelé. La température du produit ne doit pas dépasser une valeur seuil tout au long du procédé, notamment lors de l'étape de séchage primaire. Cette valeur seuil est une caractéristique du produit spécifique à lyophiliser. Pour les produits amorphes, elle est souvent liée à la température de transition vitreuse du produit séché. Si la température seuil est dépassée, le produit séché final peut s'effondrer, entraînant des attributs de mauvaise qualité tels qu'une teneur en humidité plus élevée entraînant une dégradation plus rapide, un temps de reconstitution plus long ou un aspect inacceptable.

La surveillance précise des conditions de processus n'est pas seulement liée à la température de seuil, mais est également nécessaire pour atténuer les variations de processus d'une machine à l'autre et d'un cycle à l'autre. Par exemple, un coefficient de transfert de chaleur de flacon et le profil de température qui en résulte sont sensibles aux variations entre différents lyophilisateurs et à la distribution spatiale des flacons à l'intérieur d'un lyophilisateur donné. Bien que ces différences puissent être moins importantes dans les expériences à l'échelle du laboratoire, elles peuvent entraîner des complications considérables dans les machines de production.

L'insertion de thermocouples miniatures de calibre fin (TC) à l'intérieur de la solution à lyophiliser est la pratique standard de l'industrie aujourd'hui2. Des TC ont été insérés dans le flacon dans ce travail, affectant le produit pendant le séchage. En effet, la répartition thermique à l'intérieur du produit est altérée par la conductivité thermique relativement élevée des fils métalliques des TC par rapport à la conductivité du verre. De plus, lorsqu'un TC entre en contact direct avec le matériau de séchage, il agit comme un site de nucléation, modifiant ainsi le processus de nucléation. Cela peut conduire à une structure différente du gâteau congelé3,4,5. En effet, Bosca et al.6 ont souligné que l'effet est négligeable pour les petits capteurs ; néanmoins des différences peuvent encore être observées dans le comportement de séchage dans les flacons avec et sans TC. De plus, il convient d'indiquer que les thermocouples conventionnels ne mesurent la température qu'en des points spécifiques, qui ne représentent pas nécessairement le volume total du produit. Il en résulte une mesure correcte de la température du produit uniquement pour une partie de l'étape de séchage primaire7. De plus, la position d'un thermocouple à l'intérieur d'un flacon affecte fortement la lecture de la température. Demichela et al. mentionné que des erreurs de fonctionnement dans le positionnement des thermocouples pouvaient entraîner des incertitudes de mesure de température non négligeables8. Malgré ces problèmes, les TC conventionnels sont couramment utilisés pour estimer des paramètres d'intérêt qui ne peuvent pas être mesurés directement, tels que la position et la température du front mobile9,10.

Des approches plus avancées ont été proposées pour surveiller la température du produit des flacons individuels pendant le processus de lyophilisation. Une méthode non invasive de surveillance de la température avec des thermocouples à couche mince (TFTC) imprimés sur le mur extérieur a été proposée par Oddone et al.11. Un modèle thermique simplifié est utilisé pour la déconvolution de la température de la paroi du flacon à la température du produit. Dans ce travail, les paramètres de déconvolution utilisés dans le procédé ont été identifiés à l'aide de la température interne mesurée par un thermocouple conventionnel ; cependant, une telle modélisation peut être biaisée par la présence du thermocouple12. Nos travaux précédents13 proposaient une solution sans fil basée sur une électronique de détection à faible puissance pour mesurer la température du produit. Cette approche résout le problème de chauffage induit par TC tout en permettant une mesure directe du produit. Cependant, la détection est invasive et peut interférer avec le comportement de lyophilisation.

Il existe plusieurs solutions non invasives pour les mesures de température rapportées dans la littérature. L'un d'eux est les capteurs à fibre optique (OFS)14 qui peuvent être fusionnés dans le fond du flacon et utilisés de manière non invasive. Une autre solution est une méthode de thermocouple pulvérisé15 qui comprend des réseaux de capteurs. Il convient de mentionner le système d'interrogation à distance de la température (TEMPRIS)16 qui fonctionne à distance en recevant l'énergie du champ électromagnétique. L'un des derniers travaux de Lietta17 décrit l'utilisation de la thermographie infrarouge pour le suivi d'un processus de lyophilisation de flacons. Les principaux inconvénients des OFS sont la complexité des manipulations nécessaires pour fusionner la fibre de verre dans le fond du flacon et l'impossibilité d'un chargement automatique, alors que le thermocouple pulvérisé implique également une procédure de fabrication complexe. La méthode de thermographie infrarouge nécessite l'installation d'une caméra thermique IR à l'intérieur du lyophilisateur et ne peut mesurer que la température des flacons placés devant. Le principal inconvénient de TEMPRIS est la grande taille d'une sonde invasive. Enfin, Barresi18 a décrit le concept de « flacon intelligent » utilisant des lectures de thermocouple sur le côté du flacon pour reconstruire la température à l'intérieur du flacon.

La modélisation du procédé de lyophilisation en flacon s'est développée au cours des trois dernières décennies. Pikal19 et Millman20 ont étudié le processus de lyophilisation dans un flacon et ont développé des modèles numériques unidimensionnels. Plus tard, Mascarencas21 et Sheehan22 ont développé des modèles d'éléments finis et multidimensionnels pour la modélisation du séchage primaire et secondaire. En 2011, Koganti23 a utilisé la modélisation pour construire l'espace de conception de l'étape de séchage primaire du processus de lyophilisation. Shivkumar24 a développé un outil de simulation de séchage primaire, de génération d'espace de conception et d'optimisation des processus. Dans l'un des travaux récents, Ravnik et al. ont proposé un modèle numérique 1D pour simuler le processus de transfert de chaleur et de diffusion de vapeur dans un flacon25 avec une capture précise des niveaux de température à l'intérieur du matériau de séchage. Le modèle a démontré un assez bon accord avec les résultats expérimentaux.

Cet article présente une nouvelle technologie de thermocouple virtuel qui permet une approche de mesure non invasive, entièrement sans fil et robuste qui surmonte les principales limitations susmentionnées. Cette technologie comprend trois parties principales : (a) les sondes de détection multipoints flexibles non invasives qui sont fixées à l'extérieur des flacons, (b) l'électronique sans fil à faible puissance qui lit et transmet les données sans fil, et (c) le 2D modèle numérique qui traduit le profil de température mesuré à partir de la paroi du flacon en température réelle du produit à tout moment du processus de séchage primaire. Cette étude démontre que la méthode proposée peut être utilisée efficacement pour la surveillance non invasive en temps réel de la dynamique de séchage et de la température du produit pendant le processus de lyophilisation.

Le système de suivi sans fil non invasif a été conçu pour surveiller un processus de lyophilisation sur l'ensemble du lot avec une interaction quasi nulle avec le produit réel. Nous y parvenons en surveillant la température à divers endroits et en suivant le front de sublimation du processus de lyophilisation. Cette méthode repose sur (a) la fixation de sondes de détection de température flexibles à l'extérieur du flacon et (b) l'utilisation d'une simulation multiphysique pour extraire la température du produit à l'intérieur du flacon.

Prototype de sonde de détection multipoint de température flexible : (a) schématique et (b) prototype réel. Les capteurs sont fixés sur des flacons SCHOTT 6R dont la hauteur et le diamètre sont respectivement de 40 mm et 22 mm. Chaque sonde de détection contient 5 éléments de détection. La distance entre deux éléments sensibles adjacents est de 3,05 mm.

Une sonde de détection multipoint flexible est conçue et fabriquée à l'aide d'une lithographie photosensible et d'une gravure chimique. Le dispositif fabriqué est capable d'extraire des informations concernant la température du produit pendant le processus de lyophilisation. La figure 1 montre un concept et plusieurs prototypes réalisés du capteur proposé. Nous utilisons une méthode de fabrication à grande échelle établie pour les composants électroniques standard afin de produire le capteur flexible proposé. Le dispositif de détection ne nécessitera aucune modification du flacon contrairement à Parvis et al.15 La conception du film sans fil et flexible permet d'utiliser l'élément de détection plusieurs fois avec différentes tailles de flacon et sans restreindre les pratiques de chargement automatique industriel. De plus, plusieurs thermistances NTC (coefficient de température négatif) montées sur le substrat flexible permettent de mesurer la température à différentes hauteurs à travers le flacon. L'utilisateur final peut réviser la conception en fonction des dimensions du flacon utilisé. Dans cet article, nous incluons cinq éléments de détection dans chaque sonde de détection avec l'élément inférieur placé à la base du flacon. La distance entre deux sondes de détection adjacentes est de 3,05 mm.

Processus de fabrication des capteurs Kapton flexibles : (a) étapes de fabrication, (b) substrat de capteur fabriqué.

La figure 2 montre le processus de fabrication employé pour créer les capteurs de température flexibles. Les capteurs sont fabriqués sur du cuivre laminé Kapton Pyralux AP8555R de DuPont. L'épaisseur du substrat est de 0,127 mm et l'épaisseur du cuivre est de 0,018 mm. Le cuivre est modelé à l'aide d'un procédé de microfabrication par lithographie photosensible. Plus précisément, nous avons utilisé la résine photosensible à film sec négatif TentMaster TM200i de DuPont laminé à chaud sur le substrat flexible et exposé à 14 mW/cm\(^{2}\) de lumière UV à travers un photomasque à l'aide de l'aligneur MA6 Karl Suss. Nous avons également utilisé le graveur de cuivre CE-100 de Transene pour former les traces de cuivre souhaitées à la fin de l'étape de fabrication illustrée à la Fig. 2b. L'ensemble capteur peut être transféré à l'extérieur ou à l'intérieur du flacon selon l'application, comme illustré à la Fig. 1.

La thermistance NTC est un composant électronique à faible encombrement (0,4 mm \(\fois\) 0,2 mm) utilisé pour détecter la température du produit. Cette thermistance est constituée d'oxydes métalliques qui, lorsqu'ils sont soumis à un processus de frittage, donnent une dépendance électrique négative de la résistance (R) en fonction de la température (T). En raison d'une grande pente négative, un petit changement de température entraînera un changement substantiel de la résistance électrique à une température plus basse. L'inconvénient d'une telle thermistance est sa caractéristique non linéaire. Par conséquent, chaque thermistance doit être calibrée pour garantir la précision de la mesure. L'équation de Steinhart – Hart (S – H) est le modèle le plus couramment utilisé pour décrire la caractéristique non linéaire de la thermistance, comme indiqué ci-dessous.

Les symboles sont les suivants : T est la température en degrés Kelvin, ln (R) est le logarithme népérien de la résistance mesurée de la thermistance et A, B et C sont des constantes. Pour obtenir les valeurs de ces constantes, chaque thermistance est utilisée à trois températures différentes : 20 \(^\circ\)C, 0 \(^\circ\)C et − 40 \(^\circ\)C. Par la suite, nous ajustons les coefficients d'un polynôme du troisième ordre dans les valeurs de log-résistance pour mieux correspondre aux valeurs de température inverse (Fig. 3).

Exemple de réponse de résistance mesurée et ajustée en fonction de la température du thermocouple 10K NTC.

La figure 4 montre le schéma fonctionnel de l'électronique de détection sans fil à faible puissance. Semblable aux travaux précédents13,26,27, le système sur puce nRF52832 de Nordic Semiconductor28 est utilisé pour traiter et transmettre les mesures via une liaison radio 2,4 GHz29. Les antennes de transmission sont situées à l'intérieur de la chambre sur le côté de chaque flacon à côté du bouchon, comme illustré à la Fig. 1. L'électronique de détection est alimentée par le collecteur RF P2110B de Powercast30 qui stocke l'énergie RF récoltée dans un supercondensateur. La détection de température utilise également le convertisseur analogique-numérique à approximations successives 12 bits intégré (SAADC). Les thermistances de détection de température sont connectées à une résistance de charge \(97\,\hbox {k}\Omega\). Chaque circuit de division de tension est indépendant pour chaque thermistance et est alimenté indépendamment par les broches d'entrée/sortie à usage général (GPIO) du microcontrôleur. La tension de pont de chaque circuit de division de tension est connectée à un multiplexeur 8 à 1, un amplificateur de pré-gain, puis mesurée par le CAN 12 bits intégré (tension de référence de 0,6 V). Pendant le fonctionnement, le microcontrôleur ajuste dynamiquement l'amplificateur de pré-gain pour chaque capteur de température pour contrer la caractéristique non linéaire de la thermistance et éviter la saturation de tension. L'antenne monopôle de réception de 2,4 GHz est située à l'extérieur de la chambre au niveau de la porte de chargement avant, comme illustré à la Fig. 5. Le système a été testé avec succès dans des conditions typiques de basse pression et de température de - 80 C et 50 mTorr. Aussi, Tipnis et al.31 ont montré les différentes méthodes de stérilisation électronique pour des applications similaires.

Schéma fonctionnel de l'électronique de détection sans fil.

Montage expérimental.

Pour comprendre le profil de température mesuré par les éléments de détection flexibles multipoints, nous créons un modèle numérique pour l'étape de séchage primaire de la solution dans un flacon à l'aide du logiciel COMSOL multiphysics32. Le modèle permet d'obtenir la répartition de la température à la surface du flacon et à l'intérieur du flacon (température du produit). Les résultats de la simulation sont validés par rapport aux mesures réelles et approfondis.

Dans le modèle proposé, nous résolvons numériquement le problème de transfert de chaleur et de masse transitoire (domaine temporel) pendant l'étape de séchage primaire du processus de lyophilisation du produit dans un flacon en verre. La variation des températures du produit et du flacon et la position du front de sublimation sont prédites. La géométrie et les conditions aux limites de l'énoncé du problème axisymétrique 2D sont illustrées à la Fig. 6. Le flacon est initialement rempli d'une solution \(5\%\) mannitol v/v congelée. Celle-ci est divisée en zone gelée (\(96\%\) du volume total) et en zone séchée (\(4\%\) du volume total) au démarrage de la simulation.

Les modules suivants ont été utilisés dans les simulations COMSOL : "Heat Transfer in Porous Media", "Darcy's Law" et "Deformed Geometry". Plusieurs mécanismes de transfert de chaleur sont pris en compte dans ce modèle : flux de chaleur convective provenant de l'air ambiant, échange de chaleur entre le flacon, le produit séché/congelé et l'étagère. Les équations de transfert de chaleur pour la région de glace sans convection et pour la région sèche avec convection sont résolues. Le transfert de masse est résolu en utilisant la loi de Darcy et la densité de vapeur est calculée avec la loi des gaz parfaits. L'échange de chaleur avec l'air ambiant et l'étagère est représenté par les coefficients de transfert de chaleur. Les régions séchées et congelées sont supposées homogènes et la présence du gaz inerte pendant le processus de séchage primaire est négligée. La pression de la chambre est réglée en haut du produit. Les valeurs des principaux paramètres utilisés dans les simulations sont répertoriées dans les tableaux 2, 3 et 4. Une simulation entièrement couplée avec un solveur multifrontal massivement parallèle creux direct (MUMPS) avec la méthode non linéaire de Newton est appliquée. La température à l'interface de sublimation est calculée à l'aide de la pression de vapeur saturante (équation de Clausius-Clapeyron21,33) :

où \(L_{S}\) est la chaleur latente de sublimation.

Les bilans couplés de chaleur et de masse sont résolus sur l'interface du maillage mobile et conduisent à la condition de Stefan pour obtenir la vitesse d'interface :

où \(Q_{S}\) est le saut de flux de chaleur normal à l'interface, \(\varepsilon\) est la porosité du produit. Ceci est évalué à l'aide du multiplicateur de Lagrange avec des contraintes faibles activées. L'équation (3) décrit la condition de Stefan pour la vitesse de maillage normale dans le cadre du "nœud de vitesse de maillage normal prescrit". La phase glace est supposée immobile. L'analyse transitoire avec l'interface de géométrie déformée est effectuée pour suivre la surface de la glace à l'intérieur du flacon (Fig. 6).

Mécanismes de transfert de chaleur entre le flacon, le produit, l'étagère et la température ambiante pendant l'étape de séchage primaire du processus de lyophilisation.

La géométrie simplifiée du flacon utilisée dans la simulation COMSOL est illustrée à la Fig. 7. Outre les principales dimensions géométriques du flacon et des matériaux, la taille des zones de chauffage sur le fond du flacon est indiquée : 0,4 cm du bord du flacon est utilisé comme la zone avec un transfert de chaleur plus élevé qui imite un contact plus étroit surface à surface étagère/flacon.

Géométrie simplifiée du flacon SCHOTT 6R utilisée dans la simulation.

Montages expérimentaux : (a) deux flacons isolés (verre et plastique) avec une caméra thermique (b) 2 flacons centraux équipés de capteurs flexibles placés au centre d'un plateau plein. (c) Montage expérimental pour tester le chauffage du thermocouple.

Des cycles de lyophilisation ont été effectués dans un lyophilisateur à l'échelle du laboratoire (REVO, Millrock Technology, Kingston, NY) situé au laboratoire de recherche LyoHub, Purdue University, comme illustré à la Fig. 5. Le lyophilisateur est équipé d'un vide manomètre capacitif (MKS Instruments Baratron 622A) et un capteur de pression manométrique Pirani (Granville-Phillips 275 Mini-Convectron). Une antenne monopôle de 915 MHz est montée sur le côté de la chambre pour alimenter sans fil les capteurs. De plus, pour éviter les fuites et protéger le câble coaxial du vide pendant la lyophilisation, un connecteur SMA de passage sous vide personnalisé est utilisé pour faire passer le câble coaxial RF à l'intérieur de la chambre pour alimenter l'antenne. L'ordinateur de collecte de données est également équipé d'une clé USB à connectivité ANT de 2,4 GHz pour permettre la connectivité de capteur nécessaire.

Trois séries d'expériences de lyophilisation sont réalisées avec cette configuration pour évaluer les performances du capteur de température flexible. Chaque ensemble se concentre sur l'exploration d'un scénario différent, comme décrit dans les paragraphes suivants. De plus, les expériences de chaque ensemble sont répétées au moins trois fois pour fournir des données fiables. Des recettes de lyophilisation prédéfinies (tableau 1) sont utilisées dans les trois cycles dans des flacons pharmaceutiques 6R SCHOTT avec 4 ml remplis d'une solution de D-mannitol à 5% (Sigma Chemical Company, Allemagne). La température de l'étagère, la température de l'air et la température du produit ont été mesurées avec des thermocouples conventionnels de type T par Omega sur les trois expériences.

La première série d'expériences (Fig. 8a) se concentre sur l'établissement des performances appropriées du capteur sur deux types de flacons. Plus précisément, nous testons les capteurs sur deux types de flacons différents en verre (flacons 6R SCHOTT) et en plastique (flacons SiO\(_{2}\) : https://www.sio2ms.com/). Nous insérons également des thermocouples conventionnels (TC) en bas au centre de chaque type de flacon pour mesurer la température du produit. Une caméra infrarouge thermique (FLIR Lepton 3.5) est utilisée pour surveiller le comportement de congélation du produit.

La deuxième série d'expériences (Fig. 8b) se concentre sur l'évaluation des performances du thermocouple virtuel dans des conditions de lyophilisation réalistes. Dans cet ensemble, deux flacons équipés des capteurs flexibles et des TC conventionnels sont placés au centre du plateau. Le plateau comprend un total d'environ 400 flacons.

Dans la troisième série d'expériences (Fig. 8c), quatre flacons équipés des capteurs flexibles sont placés les uns à côté des autres au centre du plateau. Contrairement aux premier et deuxième ensembles, seul le flacon central (cercle rouge sur la Fig. 8c) est également équipé d'un TC conventionnel. Cet ensemble vise à évaluer les effets de chauffage TC conventionnels à l'aide du thermocouple virtuel proposé.

Les figures 9a,b montrent le profil de température tel que mesuré par les cinq éléments de détection du thermocouple virtuel pendant l'étape de congélation de la première série d'expériences pour les flacons en verre et en plastique. Dans les deux cas, l'élément de détection inférieur lit la température la plus basse, tandis que l'élément supérieur indique la plus élevée. Ceci est attendu puisque l'élément de détection de fond est placé juste au fond du flacon le plus proche de l'étagère. Les prises de vue de la caméra thermique pour le verre et les flacons en plastique sont également représentées (Fig. 9).

L'image thermique #1 montre le moment juste avant que la nucléation ne se produise dans les deux flacons. Comme le montrent les Fig. 9a, b, la nucléation incontrôlée commence juste après # 1 et entraîne une forte augmentation de la température (image # 2). La caméra thermique capture les deux moments pour les deux flacons. Cependant, les deux profils de température capturés par les éléments de détection ne sont pas identiques en raison de la conductivité thermique différente du verre et du plastique, des différentes épaisseurs et masses des flacons et des différentes formes de base des flacons. Tous les éléments sensibles montent rapidement à − 2 \(^\circ\)C pour le flacon en verre, juste légèrement en dessous de la température du produit. En revanche, les éléments sensibles flexibles atteignent des températures plus basses jusqu'à − 5 \(^\circ\)C pour le flacon en plastique.

De plus, les profils de température post-nucléation des deux flacons sont également différents. Comme les éléments de détection l'indiquent au point 4, le flacon en verre est refroidi par le bas. La température augmente progressivement du bas vers le haut du flacon. En revanche, un tel profil de refroidissement n'a pas été observé dans le cas du flacon en plastique. Le produit semble geler uniformément à l'intérieur du flacon en plastique. Ces résultats montrent que les éléments de détection flexibles capturent avec succès la dynamique de congélation dans les deux flacons.

Profil de température mesuré par les éléments sensibles et prises de vue de la caméra thermique (5 instants) pour les flacons en verre et en plastique pendant la phase de congélation de 4 ml de solution de mannitol à 5 %.

Nous modélisons l'étape de séchage primaire et comparons les lectures virtuelles du thermocouple avec les données expérimentales réelles. Une étagère entière de flacons 6R (403 unités) remplis de 4 ml de solution de mannitol à 5 % est lyophilisée dans le lyophilisateur REVO Millrock. La pression de la chambre est fixée à 60 mTorr et la température du plateau à 20 \(^\circ \hbox {C}\). La figure 12 illustre la position du front de sublimation simulée avec le maillage informatique et les champs de température du flacon et le produit pendant trois moments. Les domaines poreux et solide sont maillés avec une grille cartographiée structurée, tandis que le domaine du flacon est maillé avec une grille non structurée. La simulation démarre avec une température initiale uniforme de 228 K pour le flacon et le produit, puis le front avance vers le bas. Le remaillage automatique de toute la géométrie se produit lorsque la distorsion des cellules atteint un certain niveau. La sublimation s'arrête lorsque le front touche le fond du flacon après 15,7 h. Au cours du processus de séchage primaire, le flacon chauffe le produit, ce qui accélère la propagation du front au voisinage de la paroi du flacon et devient convexe. Les températures du produit et du flacon augmentent au fur et à mesure que la simulation avance en raison des mécanismes de transfert de chaleur susmentionnés.

La figure 10 illustre le profil de température enregistré du flacon n° 7 (la position dans le plateau est illustrée à la figure 8b) pendant le séchage primaire pour une solution de mannitol à 5 % p/v, surveillée par deux éléments de détection flexibles non invasifs et deux thermocouples conventionnels de calibre 36 placés respectivement dans les mêmes flacons. En outre, les données de processus, y compris la température de l'étagère, la température de l'air et la mesure de la pression du manomètre Pirani/capacité, ont également été enregistrées. Au cours de cette course, les recettes de lyophilisation prédéfinies (tableau 1) sont utilisées avec une température d'étagère fixée à 20 \(^\circ \hbox {C}\) et une pression de chambre de 60 mTorr. Au début du séchage primaire, la température du plateau passe de − 45 à 20 \(^\circ \hbox {C}\) . Cela provoque une forte augmentation de la température du flacon, comme observé à la fois dans les éléments de détection et les lectures de thermocouple conventionnelles. Au début du séchage primaire (après 4 h sur la Fig. 10), le capteur du bas affiche la lecture la plus élevée lorsque la température du produit augmente, et le capteur du haut affiche la valeur la plus basse. Au fur et à mesure que le séchage primaire se poursuit et que le front de sublimation progresse, cette tendance s'inverse (point d'inflexion) et la lecture du capteur supérieur dépasse celles du capteur supérieur-moyen, moyen, moyen et inférieur. Comme le montre la figure 10, il est capturé par les lectures des éléments de détection. Le point final de séchage principal peut être déterminé sur la base des mesures de pression du manomètre de pression et de capacité de Pirani34. Le séchage primaire se termine lorsque la lecture de Pirani converge vers la mesure du manomètre capacitif. Tous les éléments de détection de température ont montré un accord parfait dans le profil des lectures de température avec les données obtenues à partir des thermocouples. Fait intéressant, les deux éléments de détection de température multipoints ont indiqué une augmentation précoce de la température près de la fin du séchage primaire par rapport aux données de thermocouple conventionnelles identifiant le chauffage des parois des flacons.

Paramètres de processus de l'étape de séchage primaire pour la recette décrite dans le tableau 1. Lectures du manomètre de capacité CM et lectures de la jauge Pirani Pirani, \(T_{sh}\) température de l'étagère, \(T_{air}\) température de l'air dans la chambre. Température mesurée du produit : TC—lectures du thermocouple et lectures du capteur flexible à code couleur des flacons 6R SCHOTT remplis de 4 ml de solution de mannitol à 5 %.

Lectures des éléments de détection de température par rapport à la lecture du thermocouple virtuel sur les parois du flacon et à l'intérieur du flacon pendant l'étape de séchage primaire pour trois capteurs au centre du flacon n ° 7 (la position schématique du flacon est illustrée à la Fig. 8b).

Position du front de sublimation simulée (courbe violette) avec maillage de calcul et champs de température du flacon et du produit pendant 0, 8 et 15 h.

Évaluation virtuelle des performances du thermocouple pour le flacon central # 7 (la position schématique du flacon est illustrée à la Fig. 8b) pendant l'étape de séchage primaire.

Évaluation virtuelle des performances du thermocouple pour le flacon central # 6 (la position schématique du flacon est illustrée à la Fig. 8b) pendant l'étape de séchage primaire.

La performance du thermocouple virtuel a été validée à l'aide des données des expériences de lyophilisation comme mentionné dans les sections précédentes. Le modèle numérique a été réglé pour correspondre aux données de l'élément de détection pendant l'étape de séchage primaire illustrée à la Fig. 10. En conséquence, la lecture numérique du thermocouple devrait être proche de la température du produit mesurée par un thermocouple conventionnel dans l'expérience, ce qui signifierait que la bonne performance des thermocouples virtuels. Les paramètres d'entrée ont été divisés en trois groupes : le premier est les paramètres de simulation fixes (tableau 2). Ces paramètres ne sont pas susceptibles de changer d'une analyse à l'autre pour le même produit (comme les propriétés des flacons en verre, les propriétés des matériaux (c'est-à-dire les propriétés du produit séché) et les caractéristiques de la glace/vapeur). Le deuxième groupe est les paramètres de simulation de processus (tableau 3). Ces paramètres sont les données de processus réelles, y compris les températures de l'étagère/de l'air (mesurées avec des thermocouples conventionnels) et la pression de la chambre (mesurée avec un manomètre capacitif) qui sont directement utilisées dans le modèle. Le dernier groupe, appelé paramètres de processus réglés (tableau 4), comprend des paramètres qui varient d'un flacon à l'autre (c'est-à-dire les coefficients de transfert de chaleur). Ils sont réglés pour faire correspondre la sortie du thermocouple virtuel avec les données réelles des éléments de détection. La viscosité de la vapeur a été calculée à l'aide de l'expression dérivée d'Alexeenko et al.35 où les valeurs mesurées expérimentalement36,37,38,39 et les données de l'Association internationale pour les propriétés de la formulation de l'eau et de la vapeur40 ont été utilisées pour la viscosité de la vapeur d'eau dans la plage de \(-23\;^\circ C\) à \(227\;^\circ C\). L'ajustement de la courbe de loi de puissance basé sur le modèle moléculaire Variable Hard Sphere (VHS) avec un diamètre effectif de \(5,78 \text{\AA}\) :

Les lignes pleines sur la figure 11 montrent les profils de température mesurés par les éléments de détection. La simulation est effectuée pour le flacon n° 6 et le flacon n° 7, comme indiqué sur la figure 8b. Les deux flacons sont entourés de six autres flacons et peuvent être considérés comme des flacons centraux. Dans les deux cas, la simulation est à moins de 1 \(^\circ \hbox {C}\) de l'expérience. Les relevés expérimentaux de la température de l'air à proximité du flacon et de la température réelle de l'étagère sont utilisés dans la simulation. La figure 11 montre les mesures des éléments de détection par rapport aux mesures du thermocouple virtuel pour le flacon n° 6 et 3 capteurs : haut, milieu et bas. L'étroite concordance entre ces lectures est démontrée.

Les figures 13b et 14b montrent les profils de température obtenus à partir des lectures de thermocouple numériques et des lectures de thermocouple conventionnelles après que le modèle a été réglé pour correspondre aux données des éléments de détection des flacons #6 et #7. Les coefficients de transfert de chaleur accordés à 9 et 12 W/m\(^2\)/K ainsi qu'à 8 et 11 W/m\(^2\)/K pour le centre et le bord du fond du flacon pour deux flacons , en conséquence. De plus, un coefficient de transfert de chaleur de 0,2 W/m\(^2\)/K a été appliqué à la partie supérieure du flacon au-dessus du produit pendant le processus de réglage. Les lectures de température des éléments de détection et les résultats des simulations sont présentés pour les deux flacons dans les Fig. 13a et 14a. La simulation (lignes pointillées) se situe à 1\(^\circ\)–2\(^\circ\) des données expérimentales pendant toute la période de séchage primaire. Les écarts proches de la fin du séchage primaire sont dus aux critères artificiels de fin de procédé en simulation. Le processus est supposé terminé lorsque la distance minimale entre le front de congélation et le fond du flacon est proche de zéro. Ainsi, lorsque le bord du front de sublimation atteint le fond du flacon, la simulation s'arrête. Comme le montrent les Fig. 13b et 14b, les données numériques de température du thermocouple montrent un excellent accord avec la lecture conventionnelle du thermocouple. Ainsi, le thermocouple virtuel est montré pour mesurer la température réelle du produit avec précision et de manière non invasive.

La figure 15 montre la résistance au transfert de masse calculée pour un gâteau séché d'une solution de mannitol à 5 % et comparée à l'expression obtenue empiriquement par Pikal et al.41 en fonction de l'épaisseur séchée ou de l'épaisseur du gâteau \(L_{ck}\) comme :

où \(A_0 = 1,4\), \(A_1 = 16\), \(A_2 = 0\).

La résistance du gâteau de la simulation actuelle est calculée selon19 :

où \(A_{p}\) est une zone de produit, \(P_{sub}\) et \(P_{ch}\) sont les pressions du front de sublimation et de la chambre, \(\dot{m}_{ice}\ ) est un taux de sublimation de la glace. Le \(R_p\) mesure l'impédance du flux de vapeur résultant de la structure de la couche séchée. Il est à noter que dans la simulation multiphysique actuelle, la perméabilité du produit est un des paramètres analogues à \(R_p\). Sur la Fig. 15, on peut voir que la courbe \(R_p\) du mannitol à 5 % a été calculée à l'aide des données de la simulation COMSOL, et celle obtenue par Pikal et al.41 est très proche. La résistance du produit est un paramètre qui peut être affecté par le protocole de congélation, notamment avec la température de nucléation. Même si la simulation actuelle prend en compte le chauffage non uniforme du flacon et tient compte des propriétés du produit et du flacon, certains facteurs ne peuvent pas être directement mesurés et pris en compte dans la simulation. Par exemple, la position relative des flacons sur l'étagère peut varier en raison du processus de chargement ou du facteur humain, la variation du transfert de chaleur de l'étagère et de la répartition de la pression dans la chambre font également partie de ces facteurs. En général, en plus de la correspondance de température du produit, la forme de la courbe \(R_p\) de la simulation montre que le modèle reflète étroitement la physique du processus réel.

Résistance du produit calculée sur la base de la simulation de l'étape de séchage primaire de 4 ml de solution de mannitol à 5 % dans des flacons SCHOTT 6R vs \(R_{p}\) de Pikal et al.41.

Avec la possibilité de mesurer la température du produit près du centre du fond du flacon pendant le séchage primaire, nous utilisons la puissance du thermocouple virtuel pour étudier les effets du chauffage par thermocouple conventionnel. La figure 8c montre la configuration de cette expérience, où trois flacons équipés d'un thermocouple virtuel ont été placés au centre d'un plateau complet (points verts sur la figure 8c), entourant un flacon équipé à la fois d'un thermocouple virtuel et d'un thermocouple conventionnel. Cet effet est démontré sur la figure 16. La température au niveau des parois de quatre flacons au centre de l'étagère a été mesurée à l'aide d'éléments de détection. Pour chaque flacon, la simulation a été effectuée et les coefficients de transfert de chaleur ont été ajustés de manière à obtenir le meilleur accord entre les lectures des éléments de détection expérimentaux et la simulation. D'après la figure 16, on peut voir que dans le flacon n° 10, un accord parfait entre la mesure conventionnelle du thermocouple et la simulation numérique du thermocouple est atteint. Le coefficient de transfert de chaleur a été ajusté pour d'autres flacons afin d'obtenir l'accord expérience/simulation. La figure 16 montre quatre lectures de thermocouples numériques dans quatre flacons ainsi qu'une lecture de thermocouple conventionnel dans le flacon #10. Il existe une correspondance parfaite entre les lectures de thermocouple conventionnelles/numériques dans le flacon n° 10. La différence moyenne entre la lecture de la température du produit du thermocouple virtuel et celle enregistrée par la lecture du thermocouple conventionnel est \(1.01\,^\circ\)C (avec flacon 6) et \(1.37\,^\circ\)C (avec flacon 7). La différence maximale est de \(1,56\,^\circ\)C (avec le flacon 7). Ces différences de température calculées sont dues à la présence du thermocouple conventionnel dans un flacon. Ainsi, l'utilisation de capteurs flexibles permet d'effectuer des mesures de température réelles. Des expériences supplémentaires démontrant l'effet du thermocouple sur le processus de sublimation sont présentées dans les informations supplémentaires.

Profils de température du produit pendant l'étape de séchage primaire. Lectures virtuelles de thermocouple pour flacons sans thermocouple (Vial 6, 7, 8), flacon avec thermocouple (Vial 10 avec TC) et lectures expérimentales de thermocouple (TC Experiment).

Le développement de procédures de lyophilisation optimales pour différentes formulations dans des flacons comprend des tests expérimentaux et des approches informatiques pour mesurer la température du produit. Un contrôle strict de la température est essentiel dans les étapes de congélation et de séchage primaire car les protocoles de congélation et de séchage primaire déterminent la structure du produit séché (gâteau). Pour obtenir le produit uniformément séché sur l'ensemble du lot, il faut contrôler avec précision la température au cours de ces étapes. Notamment, la nucléation de la glace pendant la phase de congélation devrait se produire dans un intervalle de température serré. Plus important encore, la température du produit doit être maintenue en toute sécurité en dessous de la température d'affaissement pendant l'étape de séchage primaire. En raison de la présence d'eau liée dans le produit après l'étape de séchage primaire, la température d'affaissement peut être relativement basse. De plus, les paramètres critiques du processus doivent être contrôlés en conséquence pour optimiser le processus et réduire la durée de l'étape primaire. Avec la pression de la chambre, la température de l'étagère est l'un de ces paramètres qui définit l'espace de conception pour l'étape de séchage primaire du processus de lyophilisation. Traditionnellement, la température des étagères dépend de la température du fluide caloporteur (c'est-à-dire de l'huile de silicone ou du chlorure de méthylène) à l'intérieur des étagères, qui est suivie par le système de contrôle et réglée pour suivre le profil prédéfini. Cependant, le contrôle du transfert de chaleur obtenu par le contrôle et la manipulation de la température de l'étagère est relativement lent, en partie à cause de l'inertie thermique du système, en raison de laquelle le chauffage et le refroidissement de l'étagère peuvent induire un retard considérable dans la réponse de la température du produit. Alternativement, la pression de la chambre du sécheur peut être contrôlée et manipulée puisque le flux de chaleur de l'étagère au produit en dépend fortement. Cependant, cette approche peut être assez risquée car la température du produit suit pratiquement les variations de pression ; par conséquent, des changements de quelques pascals pourraient facilement compromettre la qualité du produit.

Étant donné que la partie critique de toute procédure de lyophilisation est l'étape de séchage primaire, une attention particulière doit être accordée aux paramètres de modélisation critiques du séchage d'un système de glace solide-gâteau poreux. Dans ce travail, une nouvelle technologie, le thermocouple virtuel, basée sur l'utilisation d'un capteur de température multipoint flexible et d'une simulation multiphysique avancée, a été proposée et étudiée comme moyen de surveillance du comportement de congélation et de séchage et de la température du produit pendant la congélation. -processus de séchage. Le thermocouple virtuel développé combinant le modèle bidimensionnel avec le sous-modèle de sublimation de surface peut être utilisé comme un outil de calcul autonome, rapide et précis pour prédire la dynamique de lyophilisation. Cependant, il peut également être inclus dans un cadre de calcul CFD 3D général en tant que partie essentielle du modèle de lyophilisateur virtuel final. De plus, le modèle de lyophilisation bidimensionnel peut être étendu en trois dimensions et capturer avec précision les effets de chauffage non uniformes du flacon tels que l'effet de bord et la forme 3D du front de sublimation à l'intérieur du flacon. Le thermocouple virtuel proposé s'est avéré donner des résultats quantitativement précis pour le comportement de séchage. En particulier, les éléments de détection multipoint flexibles peuvent donner des informations sur le profil de température sur la paroi du flacon. Ces informations, combinées à la simulation multi-physique avancée, fournissent la température réelle du produit, la position et la forme de l'interface de sublimation et correspondent parfaitement aux mesures de thermocouple conventionnelles. La technologie de thermocouple virtuel proposée peut suivre efficacement le profil de température dans le volume de la solution d'un flacon individuel pendant le processus de lyophilisation.

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Ce travail a été financé par la National Science Foundation Grant #1827717 : Sensors, Computational Modeling, and Bioanalytical Technologies for Closed-Loop Lyophilization.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Xiaofan Jiang et Petr Kazarin.

Elmore Family School of Electrical and Computer Engineering, Université Purdue, West Lafayette, 47907, États-Unis

Xiaofan Jiang, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan et Dimitrios Peroulis

École d'aéronautique et d'astronautique, Université Purdue, West Lafayette, IN, 47907, États-Unis

Petr Kazarin et Alina Alexeenko

École de génie chimique Davidson, Université Purdue, West Lafayette, IN, 47907, États-Unis

Alina Alekseenko

École de génie industriel, Université Purdue, West Lafayette, IN, 47907, États-Unis

Michael D. Sinanis

Birck Nanotechnology Center, Université Purdue, West Lafayette, IN, 47907, États-Unis

Petr Kazarin, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan, Alina Alexeenko et Dimitrios Peroulis

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DP, XJ et NR ont conçu le capteur ; NR, MS et XJ ont développé la méthode de fabrication du capteur ; PK et AA ont développé l'approche de modélisation ; PK a effectué la modélisation ; DP, AA, XJ, NR, AD et PK ont conçu les expériences ; XJ, AD et PK ont effectué des mesures expérimentales ; Tous les auteurs ont analysé les résultats et examiné le manuscrit.

Correspondance à Alina Alexeenko.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Jiang, X., Kazarin, P., Sinanis, MD et al. Une mesure de température de produit multipoint non invasive pour la lyophilisation pharmaceutique. Sci Rep 12, 12010 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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Reçu : 18 novembre 2021

Accepté : 09 mai 2022

Publié: 14 juillet 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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